La costruzione del Duomo di Portoferraio, consacrato nel 1554 e dedicato alla Natività della Beata Vergine Maria, iniziò contemporaneamente alle mura medicee nel 1548 per volere di Cosimo I. Inizialmente costituito da una sola navata centrale, si ampliò nel corso dei secoli. Sotto il dominio francese fu istituita l'Opera della Chiesa Parrocchiale (il cui primo Operaio fu lo storico elbano Giuseppe Ninci), e in tale occasione l'altare maggiore in stucchi fu sostituito con uno in marmo proveniente dalla chiesa del Carmine, sconsacrata da vari anni e trasformata in Teatro da Napoleone I. Presso l'altare del Crocifisso ligneo cinquecentesco, che all'epoca si trovava alla destra dell'Altar Maggiore, fu istituita nel 1566 la Confraternita della Reverenda Misericordia e il 4 maggio 1814 si celebrò un Te Deum alla presenza di Napoleone Bonaparte, appena nominato regnante dell'Isola d'Elba.
